Por Arieldi Marrero Batista. Tras la publicación de la secuencia genética del virus del síndrome respiratorio agudo severo 2 (SARS-CoV-2) en enero de 2020, las empresas farmacéuticas de todo el mundo han estado compitiendo para desarrollar una vacuna segura y eficaz, y muchas han llegado a los ensayos clínicos en un tiempo récord.
El método de acción y los componentes de cualquier vacuna en particular pueden variar enormemente, al igual que los virus contra los que protegen se dirigen a diferentes células y toman diferentes rutas de infección.
Se ha informado bien que el SARS-CoV-2 induce una variedad de respuestas inmunitarias en los pacientes, y algunos permanecen asintomáticos mientras que otros igualmente muy infectados requieren hospitalización. Esta variabilidad hace que el desarrollo de una vacuna duradera que garantice la inmunidad en toda la población sea un gran desafío.
El SARS-CoV-2 se une al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) , que se expresa en muchos tejidos y órganos de todo el cuerpo, particularmente en los pulmones, el intestino y el cerebro. La amplia presentación del receptor ACE2 es en parte la razón de los síntomas altamente variables de COVID-19.
Las células T son responsables de la memoria inmunitaria, y la generación de anticuerpos de alta afinidad y los pacientes infectados con SARS-CoV-2 tienden a mostrar niveles elevados de anticuerpos durante períodos significativos posteriores a la infección.
A diferencia de la mayoría de las otras vacunas que están inactivadas (consisten en partículas de virus que no tienen capacidad de producir enfermedades) o atenuadas (se vuelven menos dañinas o virulentas), muchas de las vacunas aprobadas para su uso contra COVID-19 hasta ahora están basadas en nanotecnología.
Este artículo discutirá dos de las tecnologías de vacunación más prevalentes que se utilizan para el SARS-CoV-2 y algunas de las vacunas aprobadas que utilizan estos métodos.
Vacunas de ARNm
Dos de las primeras compañías en anunciar vacunas exitosas fueron Moderna y Pfizer-BioNTech, las cuales utilizan nanopartículas de lípidos para encapsular una carga útil de ARNm. El ARNm codifica la producción de un antígeno que se sabe que es específico del SARS-CoV-2, lo que permite que la maquinaria de la célula produzca el antígeno al que el cuerpo desarrollará inmunidad.
El uso de un portador de nanopartículas lipídicas puede proporcionar potencialmente varios beneficios, incluida la posibilidad de administración citoplásmica directa y una mayor especificidad hacia las células presentadoras de antígenos. Los detalles completos de cada formulación aún no se han publicado. Sin embargo, se sabe que la nanopartícula lipídica de Pfizer-BioNTech es ligeramente catiónica, lo que potencialmente podría ayudar en la internalización celular debido a la ligera carga negativa de la membrana celular.
Tanto la vacuna Moderna como la Pfizer-BioNTech utilizan ARNm que codifica la proteína de pico de SARS-CoV-2, que se une al receptor ACE2. La proteína de pico consta de dos subunidades, la primera de las cuales es responsable de la unión inicial con ACE2, mientras que la segunda promueve la fusión viral.
La vacuna Moderna, mRNA-1273, codifica específicamente la forma de pre-fusión de la proteína y está prácticamente intacta además de dos sustituciones de aminoácidos en las posiciones 986 y 987 que ayudan a mantener la proteína estable en este estado de pre-fusión. La nanopartícula de lípidos circundante está compuesta por cuatro lípidos, cuya estructura exacta aún no se ha anunciado. Sin embargo, las vacunas basadas en nanopartículas de lípidos desarrolladas previamente de Moderna contienen 1,2-diestearoil- sn -glicero-3-fosfocolina, colesterol y polietilenglicol-lípido, que también puede ser el caso aquí.
El ARNm utilizado por la vacuna Pfizer-BioNTech (BNT162) codifica únicamente el dominio de unión al receptor de la proteína de pico, que se encuentra en la primera subunidad de la proteína. El ARNm se ha modificado para incorporar 1-metilpseudouridina, que ayuda a reducir la inmunogenicidad del ARNm y aumenta la velocidad de traducción, muy probablemente a través de una estabilidad mejorada de la molécula, aunque esto aún no se ha aclarado por completo.
Una vez más, no se ha publicado la formulación exacta del portador de nanopartículas lipídicas, aunque documentos anteriores de la compañía indican que podría contener fosfatidilcolina, colesterol y polietilenglicol-lípido.
La tecnología de vacunación de ARNm aún no ha sido aprobada luego de los ensayos clínicos iniciales para cualquier otra enfermedad. En este caso, el tiempo de desarrollo comparativamente rápido y la urgencia de la situación han puesto esta tecnología en primer plano.
Dado que la vacuna en sí no contiene el antígeno, hay pocas posibilidades de neutralización en el suero y los regímenes de refuerzo repetidos son menos prohibitivos. Dado que el ARN se replica en el citoplasma, no es necesario que esté localizado en el núcleo, como ocurre con el ADN.
Se ha expresado preocupación por las vacunas de ARNm que “alteran su ADN”. Sin embargo, el ARNm permanece en el citosol después de ingresar a una célula y no puede cruzar la membrana hacia el núcleo donde está contenido el ADN. El ARNm se degrada rápidamente en el citosol. Por tanto, las vacunas de ARNm no pueden alterar el ADN.
Sin embargo, las vacunas de ARN son una tecnología en desarrollo que probablemente requiera refuerzos adicionales. A la luz de esto, varias otras empresas han estado trabajando en cambio hacia una vacuna de vector viral.
Vacunas de vectores virales
Los adenovirus son virus simples sin envoltura que contienen un genoma de ADN de doble cadena lineal y son responsables de una variedad de enfermedades, incluidos los síntomas similares a los del resfriado. Los vectores de adenovirus se utilizan en vacunas para expresar antígenos extraños y, por lo tanto, estimular una respuesta inmune, lograda reemplazando secciones de ADN dentro del adenovirus.
El ADN adenoviral no se integra en el genoma del huésped y no se replica durante la división celular. Dado que el adenovirus proviene de una familia de virus comunes que incluye el resfriado común, muchos pacientes ya han desarrollado anticuerpos neutralizantes , lo que ha llevado al uso de adenovirus que originalmente habían evolucionado para infectar a otras especies y contra los cuales los humanos no tienen inmunidad.
La vacuna Oxford-AstraZeneca (ChAdOx1) utiliza un vector de adenovirus derivado del chimpancé, que incorpora secuencias genéticas que instruyen a la maquinaria celular para producir la proteína de pico de longitud completa del SARS-CoV-2. Se realizaron algunos cambios en la secuencia genética que evitarían la replicación y mejorarían la traducción, específicamente eliminando E1 y E3 e incorporando una secuencia líder del activador del plasminógeno tisular.
La compañía china de vacunas CanSino adoptó un enfoque de vector similar, aunque utiliza un adenovirus nativo de los humanos que a menudo se emplea como vector de vacuna: el adenovirus tipo 5. La compañía señaló que alrededor de la mitad de sus primeros participantes tenían inmunidad preexistente contra el adenovirus tipo 5, en comparación con solo 1 de cada 98 pacientes para la vacuna Oxford-AstraZeneca obtenida por chimpancés.
Ambas vacunas demostraron algunos efectos adversos en los primeros ensayos clínicos, que incluyen dolor leve a moderado, fatiga y dolor de cabeza. La vacuna Oxford-AstraZeneca fue coadministrada con el medicamento antiinflamatorio acetaminofén como una precaución que pareció disminuir estos problemas.
Mientras tanto, las vacunas de Johnson & Johnson utilizan Adenovirus 26 (Ad26), una vacuna de una dosis que ha salido de los ensayos de fase III como segura y eficaz.
Eficacia y comparaciones
Decenas de empresas más están trabajando para crear una vacuna segura y confiable, algunas de las cuales utilizan las tecnologías descritas anteriormente. Por el contrario, otros se basan en plataformas de vacunas de virus vivo atenuado o inactivado más clásicas .
Estas vacunas no se han explicado aquí, pero existen beneficios y limitaciones para ambas. Por ejemplo, si bien son tecnologías bien establecidas, las vacunas atenuadas pueden no ser adecuadas para su uso en individuos inmunodeprimidos, lo que las hace menos que ideales para proteger a los más vulnerables, y las vacunas inactivadas a menudo tienen baja inmunogenicidad y requieren múltiples refuerzos.
Se ha descubierto que cada una de las vacunas discutidas aquí posee perfiles de seguridad aceptables en los ensayos clínicos de fase I, II y III de varios gobiernos y organizaciones, y ahora se han administrado a millones de pacientes de todo el mundo. Hay varios más que se han aprobado en todo el mundo.
Pfizer-BioNTech y Moderna informan un alto grado de eficacia, que se afirma que llega al 95% según el grupo de edad, el sexo, la etnia, el estado de infección y el régimen de dosificación. Pfizer-BioNTech ha sido aprobado en varios países y tiene aprobación de uso de emergencia en muchos países del mundo, incluidos el Reino Unido, EE. UU., UE y la validación para uso de emergencia de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Moderna ha sido aprobado para su uso en Suiza y tiene aprobación de uso de emergencia para muchas otras naciones, incluidos el Reino Unido, los EE. UU. Y la UE.
La vacuna de un solo disparo CanSino está aprobada en China para uso general y en algunos otros países para uso general, y la compañía anunció una tasa de eficacia del 65,28 por ciento para prevenir el COVID-19 sintomático, aunque los detalles del ensayo aún no se han publicado.
La vacuna Oxford-AstraZeneca ha sido aprobada para uso general en Brasil y para uso de emergencia en varios países, incluida la validación de uso de emergencia por la Organización Mundial de la Salud (OMS).
En marzo de 2021, algunos países de la UE suspendieron temporalmente el lanzamiento de la vacuna debido a un posible riesgo de coágulos sanguíneos. La postura de la OMS (al 18 de marzo) es que los beneficios de la vacuna superan los riesgos y que debe continuar administrándose, y que los datos de seguridad continuarán siendo revisados y transparentes. Actualmente, aunque Dinamarca ha detenido el lanzamiento de la vacuna, la UE ha reanudado su uso; sin embargo, algunos países están restringiendo su uso a las personas mayores ya que el riesgo de coágulos sanguíneos parece estar en los pacientes más jóvenes.
La vacuna Johnson & Johnson es una vacuna de una sola inyección que ahora se produce en masa y se distribuye en todo el mundo. Ha sido aprobado para uso de emergencia por varios países, incluidos la FDA (EE. UU.) Y la UE. Se ha afirmado que tiene una eficacia del 86% para prevenir el COVID-19 grave y un 72% de eficacia para prevenir todo el COVID-19. En abril, hubo una pausa de la vacuna en los EE. UU. Debido a un riesgo extremadamente raro de coágulos de sangre. Sin embargo, después de una revisión por parte de la FDA y los CDC, esta pausa ahora se ha levantado.
Un punto clave es que es difícil comparar la eficacia de estas vacunas debido a las diferencias en los diseños de los ensayos clínicos. Además, los ensayos clínicos anteriores no habrán incluido la exposición a las variantes preocupantes que han aparecido desde entonces. Actualmente se está probando la eficacia de la mayoría de las vacunas contra estas cepas, y algunas muestran una eficacia reducida (aunque todavía ninguna ha demostrado ser ineficaz).
Muchas de las vacunas se están desarrollando ahora con el fin de adaptarlas a nuevas cepas del virus. Algunas de las vacunas se están sometiendo a más ensayos de fase III o se están realizando ensayos adicionales en grupos especializados como mujeres embarazadas y niños.
Es importante tener múltiples enfoques de vacunas diferentes para el SARS-CoV-2. Las diferentes vacunas tienen diferentes ventajas y limitaciones.
Por ejemplo, si bien las vacunas de ARNm pueden tener mayor eficacia y ser fáciles de fabricar, las vacunas de vectores ofrecen mejores oportunidades para vacunar en áreas más aisladas y países menos desarrollados debido a sus requisitos de almacenamiento más fáciles. Las vacunas de ARNm requieren almacenamiento a temperaturas muy bajas debido a la fragilidad del ARNm.
Además, las vacunas de una sola inyección ofrecen un enfoque más accesible y los vectores virales pueden ofrecer una protección a más largo plazo que las vacunas de ARNm.
Artículo por: Por Arieldi Marrero Batista.
